Mutazioni del gene PIEZO1 come fattori di rischio del sovraccarico di ferro

Per la prima volta è stato identificato il ruolo di un meccanocettore, PIEZO1, come regolatore del metabolismo del ferro. E non è tutto: in PIEZO1 è stato individuato un fattore di rischio genetico per l’incremento dei livelli di ferro.

Una scoperta quella dei ricercatori del CEINGE, in team con lo Scripps Research Institute di La Jolla - California, che porterà alla creazione di screening genetici per PIEZO1 per riconoscere i soggetti a rischio e alla elaborazione di nuove terapie mirate e personalizzate per curare la patologia epatica grazie allo sviluppo di inibitori e/o modulatori di PIEZO1.

Lo studio* è stato pubblicato sulla rivista internazionale CELL da Immacolata Andolfo (nella foto), ricercatrice del CEINGE (gruppo di Achille Iolascon) e principal investigator di un progetto finanziato dall’associazione europea di ematologia (EHA), in collaborazione con il gruppo di Ardem Patapoutian (Howard Hughes Medical Institute, Department of Neuroscience, Dorris Neuroscience Center, Scripps Research, La Jolla, CA 92037, USA).

«Il ferro è un elemento essenziale per i processi cellulari quali ad esempio, la biosintesi dell’emoglobina che trasporta l’ossigeno nel sangue - spiega la dottoressa Andolfo -. Un eccesso di ferro è tossico per l’organismo e per questo i livelli di ferro sono regolati da meccanismi molto fini». Il sovraccarico di ferro è quindi un problema clinico importante: livelli elevati di ferro sono presenti nel 5% degli individui nella popolazione mondiale. Esso può causare danni d’organo molteplici quali danno epatico (cirrosi epatica), danno cardiaco (infarto del miocardio), artriti e danni endocrinologici (ipogonadismo ipogonadotropo e diabete). I fattori genetici giocano un ruolo chiave nel determinare il sovraccarico di ferro ma, ad oggi, non sono stati ancora tutti identificati.

«PIEZO1 codifica per un meccanocettore, un canale ionico attivato dalla pressione, coinvolto in diversi meccanismi biologici ed espresso in diversi tessuti e organi quali, polmone, vescica, endotelio vascolare, pelle, cuore e globuli rossi. Abbiamo rilevato - continua Immacolata Andolfo - che i pazienti affetti da stomatocitosi ereditaria in forma disidratata, causata da mutazioni nel gene PIEZO1, presentano un sovraccarico di ferro a livello epatico molto severo». I ricercatori napoletani e statunitensi avevano già dimostrato, in due studi precedenti, che sia nell’uomo che nel modello di topo della malattia le mutazioni in PIEZO1 causano direttamente una riduzione dei livelli di epcidina (ormone chiave che regola i livelli di ferro) e di conseguenza il sovraccarico di ferro. «Va anche notato che le mutazioni nel gene PIEZO1 sono frequenti nelle popolazioni del bacino del mediterraneo - sottolinea la Andolfo - perché conferiscono resistenza all’infezione malarica. La variante E756del nel gene PIEZO1, infatti, è presente in un terzo della popolazione di origine africana ed in questi individui si riscontra una forte associazione con l’aumento dei livelli di ferro nel plasma (sideremia)».

Lo studio pubblicato su CELL fa seguito ad un lavoro recente su PIEZO1 e metabolismo del ferro (Andolfo I, Rosato BE, Manna F, De Rosa G, Marra R, Gambale A, Girelli D, Russo R, Iolascon A. Gain-of-function mutations in PIEZO1 directly impair hepatic iron metabolism via the inhibition of the BMP/SMADs pathway. Am J Hematol. 2020 Feb;95(2):188-197. doi: 10.1002/ajh.25683. Epub 2019 Dec 9. PMID: 31737919) confermando e studiando più nel dettaglio il meccanismo patogenetico del sovraccarico di ferro epatico legato a mutazioni nel gene PIEZO1.

NELLA FOTO DA SX BARBARA ELENI ROSATO, ACHILLE IOLASCON, IMMACOLATA ANDOLFO, ROBERTA RUSSO E ROBERTA MARRA