Medulloblastoma, anche la ricerca napoletana su Nature

Ci sono anche i professori Achille Iolascon, Pasqualino De Antonellis, Veronica Ferrucci e Massimo Zollo del Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche dell’Università Federico II di Napoli e Ricercatori presso il CEINGE tra firmatari di un importantissimo lavoro scientifico sul tumore del cervelletto dei bambini, recentemente pubblicato sulla rivista internazionale Nature.

Si tratta, in particolare, di uno studio sul medulloblastoma, che ha portato a risultati molto incoraggianti anche sul piano delle terapie innovative, al quale hanno dato il loro contributo i ricercatori napoletani che operano nei laboratori del CEINGE, insieme all’equipe dell’Ospedale pediatrico Santobono-Pausilipon di Napoli guidata dal professor Giuseppe Cinalli.

Grazie ad una collaborazione intercontinentale, che ha abbracciato diversi paesi nel mondo, tra i quali Canada e Italia, si è scoperto che alla base della formazione del medulloblastoma, il tumore cerebrale maligno più frequente nell’infanzia, c’è la mancata differenziazione del labbro rombico umano.

Abbiamo chiesto al prof. Massimo Zollo di illustrare i particolari di questa ricerca che riportiamo di seguito.

«Il medulloblastoma (MB) comprende un gruppo eterogeneo di neoplasie embrionali pediatriche del sistema nervoso centrale la cui origine ha forti legami con lo sviluppo precoce del romboencefalo. Le mutazioni che attivano i segnali cellulari delle proteine “Sonic hedgehog” ed il i segnali cellulari regolati dalla citochina WNT identificano due tipi di medulloblastoma ben caratterizzati e noti nel mondo (sonic hedgehoc “SHH-MB” e Wingless/ Beta catenina “WNT-MB”). Esistono però due sottogruppi che costituiscono la maggior parte dei casi di MB a prognosi più sfavorevole con presenza di metastasi distali dal sito di origine cerebellare, tra cui il gruppo di tumori 3 di MB (circa il 20% dei pazienti) ed il gruppo 4 MB (G4 MB, circa il 40% dei pazienti). Le origini cellulari e le mutazioni alla base di tali sottotipi non è ancora nota. In questo lavoro frutto della collaborazione del consorzio internazionale “Medulloblastoma Advances Genomics International Consortium” (MAGIC). è stato proposto che i tumori del gruppo 4 (G4 MB) siano generati dalle cellule unipolari a spazzola (dall’inglese “Brush” (UBC), mentre i tumori del gruppo 3 (G3 MB) sembrano derivare da una popolazione di cellule staminali che originano nel labbro rombico “rhombic-lip” nel primo rombomero dell’encefalo, IV ventricolo.

Lo studio ha dimostrato che le mutazioni somatiche nel tumore dei bambini che causano G4 MB sono principalmente nei geni che codificano per le proteine della famiglia CBFA, tra cui RUNX1T1 (noto anche come CBFA2T1), CBFA2T2 e CBFA2T3. Questi geni codificano per proteine “CBFA” che sono proteine “adattatrici” e formano un grande complesso proteico che lega il DNA e che recluta proteine con funzione di promuovere la attività trascrizionale, legano fattori di trascrizione (TF), e legano altre proteine invece con ruolo di “modificatrici del genoma con un ruolo epigenetico”. Quest’ultime sono in grado di bloccare la trascrizione dei geni che trascrivono a valle del loro sito di legame e/o attivare in altri casi il gene a valle, generando di conseguenza il Medulloblastoma di gruppo 4. I geni della famiglia CBFA lavorano in modo da escludere gli uni dagli altri, ed il loro ruolo definitivo è nella regolazione della trascrizione genica dei “geni regolatori”, tra questi i più importanti identificati sono: CBFA2T2, CBFA2T3, PRDM6, UTX ed infine anche e soprattutto il gene OTX2. Un ulteriore tassello è stato aggiunto nella ricerca nel definire il ruolo del gene CBFA2T2 che è espresso molto precocemente durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale nell’uomo nelle cellule progenitrici della zona sub-ventricolare cerebellare. Grazie ad un’estensa caratterizzazione dei profili di trascrizione genica a singola cellula (disciplina nota nel campo della Genomica Funzionale) dei diversi tumori di GR4-MB e GR3-MB, il gruppo di ricerca ha notato che CBFA2T2 è presente in queste cellule progenitrici unipolari a spazzola (UBCs) e che è il gene CBFA2T2 è il responsabile dello sviluppo dei tumori GR4 MB. La ricerca infine ha dimostrato che un ruolo chiave lo ha il gene OTX2 e che con tecniche di silenziamento genico nei modelli murini utilizzati rallenta il blocco della differenziazione neuronale, inducendo le cellule precursori neurali a differenziarsi in neuroni maturi meccanismo che consente di procedere spontaneamente verso le vie di differenziazione normali evolutive, tali da generare un cervelletto sano e funzionale, inibendo quindi la formazione tumorale. Tale ricerca è in accordo con le ricerche del gruppo del prof. Zollo che ha già dimostrato che l’asse PRUNE1/TGFbeta/OTX2 è molto importante per la generazione dei GR3 MB e che generando un farmaco che lo blocca nei modelli animali usati, apre la strada agli studi e all’applicazione per la cura dei tumori di GR4 MB.  I risultati, pubblicati sulla rivista Nature, indicano la strada a nuove terapie nell'uomo».