Tumori ereditari del colon e sindrome di Lynch LAB
Tumori ereditari del colon retto: poliposi familiari
Il cancro colorettale rappresenta il terzo tumore e la seconda causa più comune di morte per cancro in tutto il mondo, con circa 800000 decessi stimati nel 2018.
Nell’ambito dei totali CRC l’80% è rappresentato dalle forme sporadiche, circa il 10% da quelle ereditarie, mentre circa il 20-30 % è rappresentato dalle forme familiari.
Nelle forme ereditarie l'alterazione di un singolo gene, trasmessa attraverso la linea germinale, provoca una marcata predisposizione familiare allo sviluppo del tumore colorettale. Tra queste, le sindromi poliposiche familiari sono un gruppo molto eterogeneo di patologie rare che, nel complesso, rendono conto di circa l’1 % di tutti i CRC. Le poliposi familiari si distinguono classicamente in poliposi adenomatose e poliposi amartomatose. Le prime sono caratterizzate dall’insorgenza di polipi adenomatosi del tratto gastrointestinale che, se non asportati in tempo, si trasformano certamente in carcinoma; le sindromi poliposiche amartomatose, invece, sono caratterizzate dall’insorgenza di polipi amartomatosi multipli del tratto gastrointestinale ed aumentato rischio di sviluppate tumori in altre sedi.
Di seguito sono riportate le principali sindromi ereditarie ed i geni le cui alterazioni ne causano l’insorgenza:
Il ruolo nella pratica clinica dei test genetici per le sindromi poliposiche gastrointestinali familiari è quello di:
- caratterizzare al livello molecolare i soggetti affetti ed effettuare il test predittivo per i soggetti asintomatici appartenenti a famiglie a rischio;
- valutare il rischio per i discendenti;
- effettuare la diagnosi differenziale tra le varie sindromi dei tumori ereditari del colon retto, quando necessario.
Essa consente quindi di effettuare un corretto follow-up del paziente portatore di una variante patogenetica, prevenendo l’insorgenza del carcinoma o, alternativamente, di escludere dal programma di screening clinico i soggetti che, non essendo portatori della variante patogenetica identificata nel probando, non sono ad alto rischio di sviluppare la malattia, ma presentano un rischio di sviluppare un tumore del colon-retto pari a quello stimato per la popolazione generale. I test genetici per le sindromi poliposiche gastrointestinali familiari rappresentano quindi uno strumento essenziale per una corretta caratterizzazione ed un corretto follow-up del probando e per effettuare una diagnosi presintomatica dei soggetti appartenenti a famiglie a rischio.
TUMORI EREDITARI DEL COLON RETTO NON POLIPOSICI
Il Laboratorio di “Tumori ereditari del Colon Retto non Poliposici” consta di due settori: la Consulenza oncogenetica “pre e post-” test dei tumori ereditari colorettali ed il laboratorio di diagnostica molecolare, operante all’interno del CEINGE.
Il tumore ereditario non poliposico del colon è noto anche come sindrome di Lynch, che è una malattia genetica con un’ereditarietà autosomica dominante e una penetranza del 80-90%. È caratterizzata da un elevato rischio (fino all’85%) di sviluppare tumori del colon-retto, nonché tumori in sedi extra-coliche, quali il cancro dell’endometrio (rischio fino al 60%), ovaio e stomaco (rischio fino al 12%), tumori cerebrali, sebacei, renali, uretere, vie biliari e piccolo intestino con un rischio complessivo di ~15%. Di solito i tumori del colon-retto tipici della sindrome di Lynch mostrano un esordio precoce (~42 anni) rispetto ai tumori colonrettali sporadici (~ 69 anni). Tale sindrome è associata a mutazioni germinali in uno dei geni (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6, MLH3 e MSH3) che codificano per le proteine del complesso del MisMatch Repair (MMR). La presenza di una mutazione patogenetica in uno di questi geni MMR determina il malfunzionamento del sistema di riparazione MMR del DNA. I microsatelliti, proprio per la loro natura ripetitiva, possono essere considerati un bersaglio di un sistema MMR deficiente. Infatti, l’instabilità dei microsatelliti (MicroSatellite instabiity, MSI) è riscontrata in ~90-95% dei tumori correlati alla sindrome di Lynch e può, quindi, essere considerata come un marcatore del mancato funzionamento del sistema di riparazione MMR. La “MSI” è presente anche nel 15% dei tumori colon-rettali sporadici e in questi casi non è dovuto a mutazioni germinali nei geni MMR ma alla perdita di funzione di MLH1 dovuta all’ipermetilazione del suo promotore; questa condizione è associata alla mutazione V600E del gene BRAF. Un numero cospicuo di soggetti con un fenotipo simile a quello della sindrome di Lynch (cosiddetto fenotipo Lynch-Like) non presentano mutazioni nei geni MMR ma in altri geni quali, EPCAM, PALB2, POLE, POLD1, etc.)
La diagnosi molecolare di Sindrome di Lynch e Sindrome di Lynch-Like può essere utilizzata per confermare un sospetto diagnostico e per effettuare la diagnosi presintomatica negli individui a rischio, che dovranno, essere sottoposti allo specifico programma di sorveglianza endoscopica previsto per i soggetti portatori di una mutazione patogenetica. Tale diagnosi viene eseguita mediante lo screening di 25 geni analizzati in Next generation seguencing (NGS) per la caratterizzazione di mutazioni puntiformi e mediante Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) dei geni MMR, per identificare ampi riarrangiamenti genici. Infine, il test MSI e l’analisi della mutazione V600E del gene BRAF eseguito sul DNA estratto da tessuto tumorale, oltre al ruolo chiave che riveste nel porre il sospetto di sindrome di Lynch, ha anche una funzione molto importante nel suggerire l’eventuale approccio terapeutico a cui dovranno sottoporsi i soggetti che presentano un tumore colon-rettale (ereditario e/o sporadico) con alta Instabilità dei Microsatelliti.