Giuseppe Castaldo

La Fibrosi Cistica (FC) è la più comune e letale malattia autosomica recessiva tra la popolazione caucasica, con un’incidenza di 1:2500-3000 nati vivi. La patologia è dovuta all’alterazione del trasporto salino attraverso la porzione apicale delle cellule epiteliali di vari organi, come pancreas, polmoni, intestino, gonadi maschili, e fegato. Il gene Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), che causa la patologia, è stato clonato nel 1989. Oggi, grazie all’analisi molecolare delle sole regioni codificanti del gene CFTR è possibile identificare mutazioni in circa il 95-97% degli alleli. La Fibrosi Cistica presenta un fenotipo clinico molto eterogeneo e le complicazioni patologiche a livello polmonare, epatico e gastrointestinali possono risultare estremamente variabili in pazienti che presentano la stessa mutazione ed anche in coppie di fratelli.

Noi ipotizziamo che mutazioni causative di FC o varianti genetiche che influenzano la variabilità clinica della malattia possono risiedere in regioni non codificanti del gene CFTR (regioni introniche, regioni 5’- 3’ UTR, regioni del promotore, etc). Inoltre, è stato recentemente osservato che altre proteine canale codificate dai geni della famiglia SLC26 interagiscono con CFTR aumentando la sua attività di trasportatore del cloro. Quindi, varianti in questi geni potrebbero agire come mutazioni causative di FC o contribuire a modularne il fenotipo clinico.

Ad oggi, sono note circa 2000 varianti nel gene CFTR, di cui non è chiaro, per molte di queste, il loro effetto patogenetico, specialmente per quelle missenso. La situazione è più complicata in caso di mutazioni rare o nuove; soprattutto nelle consulenze genetiche come nel caso delle diagnosi prenatali. Inoltre, la possibilità di utilizzare nuove terapie mutazione-specifiche è strettamente correlata alla risposta del paziente. Per tutti questi motivi, nell’ottica di una medicina personalizzata, negli ultimi anni, il laboratorio si è dedicato allo sviluppo di un modello cellulare “ex vivo”, prelevando il campione di cellule direttamente dal paziente, allo scopo di coadiuvare la diagnosi molecolare e la scelta terapeutica. L’utilizzo del modello “ex-vivo” di cellule epiteliali nasali (HNECs) è un importante e valido strumento di ricerca e di diagnosi nello studio della Fibrosi Cistica sia per verificare la patogenicità di una variante genica sia per determinare la responsività dei pazienti a specifici farmaci, evitando terapie costose, inutili e/o dannose per il paziente (Di Lullo et. Al., 2017, Amato et. al., 2019).