Activation of PP2A modulates the DNA damage response
Saverio Minucci, professore ordinario di Patologia generale e clinica presso il Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia dell'Università di Milano e Principal Investigator presso il Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell'IEO (Istituto Europeo di Oncologia), terrà al CEINGE un seminario dal titolo "Activation of PP2A modulates the DNA damage response" (inizio ore 12.00)
Il professor Minucci è autore di più di 180 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali ed è una figura di rilievo nel settore della oncologia molecolare. In particolare, studia le alterazioni della cromatina nella tumorigenesi. Durante il suo periodo di studi post-specializzazione negli Stati Uniti (NIH), ha dato contributi importanti alla comprensione dei meccanismi molecolari di funzionamento dei recettori dell’acido retinoico (per i quali ha ricevuto il premio FARE), ed è stato un pioniere nello studio dell’interazione di questi fattori con la cromatina. Al suo ritorno in Italia, ha dato contributi fondamentali alla individuazione di varie alterazioni della cromatina nella tumorigenesi ed alla individuazione di nuovi bersagli molecolari (come le istone deacetilasi) nella terapia dei tumori.
Ospita il professor Massimo Zollo.
Di cosa si parlerà
We have previously shown that PP2A integrates metabolic sensing with the the DNA-Damage Response (DDR) in yeast. Through a pharmacological and genetic approach, we found that interfering with mitochondrial oxidative phosphorylation and reducing glucose availability leads to activation of PP2A. Indeed, the combination of metformin (the most commonly used drug for type 2 diabetes, which inhibits mitochondrial complex I) with glucose starvation increased PP2A activity. In Triple Negative Breast Cancer (TNBC) cell lines and patient-derived tumors, metformin and glucose starvation enhanced the efficacy of low-dose, DNA-damaging chemotherapy. We demonstrated that activation of PP2A by metformin and glucose starvation attenuated the DDR triggered by chemotherapy, thus preventing the cell cycle arrest necessary for DNA repair and increasing genomic fragmentation, which finally led to cell death. In mouse models of TNBC, metformin and cycles of intermittent fasting (which lowered blood glucose) increased the efficacy of low-dose chemotherapy and induced tumor regression. Targeting the DDR is considered an attractive therapeutic opportunity, based on the intrinsic genomic instability of tumor cells. Here we provide a metabolic strategy to mitigate the DDR at multiple levels, which is safe, tolerable and of potential clinical use.